Ερευνα αποκαλύπτει νέα οδό θεραπείας για παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού

Ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου Rogel του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν εντόπισαν μια νέα θεραπευτική προσέγγιση σε έναν επιθετικό τύπο παιδικού καρκίνου του εγκεφάλου, χρησιμοποιώντας θεραπείες που έχουν ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία του καρκίνου.

«Τα ευρήματά μας έχουν άμεσο μεταφραστικό δυναμικό, το οποίο είναι πολύ συναρπαστικό», δήλωσε η ανώτερη συγγραφέας της μελέτης Maria Castro, Ph.D., R. C. Schneider συλλογική καθηγήτρια Νευροχειρουργικής και καθηγήτρια κυτταρικής και αναπτυξιακής βιολογίας στο Michigan Medicine.

Η ομάδα ανέπτυξε ένα μοντέλο ποντικού παιδιατρικού γλοιώματος με μια μετάλλαξη ιστόνης που ονομάζεται H3.3-G34. Η μετάλλαξη παρατηρείται στα μισά περίπου παιδιά με καρκίνο του εγκεφάλου. Το μοντέλο του ποντικιού επέτρεψε στους ερευνητές να μελετήσουν τη βιολογία του όγκου παρουσία ενός λειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος, αποκαλύπτοντας μια πολλά υποσχόμενη προοπτική για μακροπρόθεσμη επιβίωση.

Οι όγκοι με τη μετάλλαξη H3.3 έχουν ελάττωμα στον τρόπο επισκευής του DNA. Αυτό σημαίνει ότι οι όγκοι ανταποκρίνονται περισσότερο στην ακτινοθεραπεία, μια θεραπεία που λειτουργεί καταστρέφοντας το DNA. Σε συνδυασμό με τη χειρουργική επέμβαση, η ακτινοβολία ήταν η τυπική θεραπεία για παιδιατρικό γλοιώμα υψηλού βαθμού.

Το εύρημα πρότεινε επίσης τη συνέργεια του αποτελέσματος με το σύζευξη της ακτινοβολίας με έναν αναστολέα μικρού μορίου που εξασθενεί ακόμη περισσότερο την απόκριση βλάβης του DNA. Το δοκίμασαν τόσο σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων όσο και σε ποντίκια χρησιμοποιώντας pamiparib, έναν αναστολέα PARP που έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

"Αν συνδυάσουμε μικρά μόρια που αναστέλλουν την επισκευή του DNA με ακτινοθεραπεία, η ακτινοβολία γίνεται πολύ πιο αποτελεσματική. Είδαμε ότι αυτή η προσέγγιση όχι μόνο βελτίωσε τη μέση επιβίωση των ποντικών, αλλά μας έδωσε και μακροπρόθεσμους επιζώντες", δήλωσε ο Santiago Haase, Ph.D. ., μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο Castro-Lowenstein.

Επιπλέον, όταν οι ερευνητές έκαναν ένεση άλλου όγκου στα ποντίκια που είχαν λάβει τη συνδυαστική θεραπεία και επιβίωσαν μακροπρόθεσμα, το 80% των ποντικών ήταν σε θέση να εξαλείψουν τον νέο όγκο χωρίς καμία πρόσθετη θεραπεία. Αυτό υποδηλώνει την ανοσολογική μνήμη, η οποία θα μπορούσε να αποδειχθεί καθοριστική για την πρόληψη της επανεμφάνισης του καρκίνου.

''Αυτό είναι κρίσιμο. Ο συγκεκριμένος όγκος μπορεί συχνά να αφαιρεθεί με χειρουργική επέμβαση. Αλλά περίπου ένα χρόνο αργότερα, ο όγκος επανέρχεται, και αυτό είναι που σκοτώνει τον ασθενή. Συνδυάζοντας την ακτινοβολία με ένα μικρό μόριο που αναστέλλει την επιδιόρθωση του DNA, όχι μόνο εξαλείφουμε τη μάζα του πρωτογενούς όγκου, αλλά επιστρατεύουμε την ανοσολογική μνήμη για να προστατεύσουμε αυτά τα ζώα από την επανεμφάνιση του όγκου. Αυτό είναι ένα σημαντικό ζήτημα." - Μαρία Κάστρο, Ph.D., R. C. Schneider συλλογική καθηγήτρια νευροχειρουργικής

Μια προηγούμενη κλινική δοκιμή εξέτασε έναν διαφορετικό αναστολέα PARP σε παιδιατρικό γλοιώμα υψηλού βαθμού, αλλά σταμάτησε λόγω κακής ανταπόκρισης. Οι ερευνητές εξέτασαν τον αναστολέα που χρησιμοποιήθηκε, το veliparib, και διαπίστωσαν ότι δεν ήταν τόσο αποτελεσματικό όσο το pamiparib στη διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επιπλέον, δεν ήταν τόσο αποτελεσματικό στη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Όταν δοκιμάστηκε σε ζωικό μοντέλο, δεν παρείχε όφελος επιβίωσης σε συνδυασμό με ακτινοβολία. Η δοκιμή επίσης δεν επέλεξε ασθενείς με βάση γενετικές μεταλλάξεις.

"Αυτό είναι ένα όμορφο παράδειγμα του πώς μπορεί να λειτουργήσει η ιατρική ακριβείας. Όταν μπορούμε να κάνουμε το μοριακό προφίλ όγκων, μπορεί να μας δείξει ποια θεραπεία να εφαρμόσουμε σε σχέση με τις μεταλλάξεις που φιλοξενούν τα καρκινικά κύτταρα. Ένα μέγεθος δεν ταιριάζει σε όλους." είπε ο Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider συλλογικός καθηγητής Νευροχειρουργικής και καθηγητής κυτταρικής και αναπτυξιακής βιολογίας στο Michigan Medicine.

Προχωρώντας ένα βήμα παραπέρα, οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης κομμάτια DNA έξω από τον πυρήνα του κυττάρου στο κυτταρόπλασμα, ένα ασυνήθιστο φαινόμενο που υποδηλώνει ιογενή μόλυνση ή κυτταρική βλάβη. Επιδιώκοντας αυτό, βρήκαν ότι το DNA στο κυτταρόπλασμα διεγείρει μια οδό που ονομάζεται STING, η οποία λειτουργεί ως καμπανάκι συναγερμού στο ανοσοποιητικό σύστημα, σηματοδοτώντας ότι κάτι δεν πάει καλά.

«Η οδός STING ενεργοποιήθηκε σε αυτά τα καρκινικά κύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει μια άλλη νέα θεραπευτική γωνία με την οποία μπορούμε να αντιμετωπίσουμε αυτούς τους όγκους, που εμποδίζει την οδό STING», είπε ο Κάστρο.

Ο συνδυασμός ενός αγωνιστή STING με ακτινοβολία οδήγησε σε μακροχρόνια επιβίωση και ανοσολογική μνήμη στο 60% των ποντικών που έλαβαν θεραπεία.

Η μετάλλαξη H3.3 ελέγχεται τακτικά σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο. Επιπλέον, όλες οι θεραπείες που δοκιμάστηκαν είναι ήδη εγκεκριμένες από τον FDA. Οι ερευνητές εργάζονται επί του παρόντος για να μεταφράσουν τα ευρήματά τους σε δύο κλινικές δοκιμές, η μία για τη δοκιμή του pamiparib με ακτινοβολία και η άλλη χρησιμοποιώντας έναν αγωνιστή STING με ακτινοβολία.

Source